الأهمية الإثنوفارماكولوجية: استخدم مستخلص بروانثوسيانيدين بذور العنب (GSPE)، المشتق من Vitis vinifera L.، في الطب الأوروبي والمتوسطي التقليدي لعلاج الالتهابات وأمراض الأوعية الدموية والجروح. تاريخياً، استخدم لـ "إزالة السموم" و"الكتل الصلبة" (ربما الأورام)، وتُعزى آثاره الآن إلى خصائص GSPE المضادة للأكسدة والمضادة للتكاثر. تشير الدراسات الحديثة إلى أن هذه الآليات قد تكون أساس تطبيقاته المحتملة المضادة للسرطان، بما في ذلك سرطان المثانة. الهدف من الدراسة: التحقق من صحة الادعاءات التقليدية المضادة للأورام لبذور العنب من خلال دراسة فعالية مستخلص بروانثوسيانيدين بذور العنب (GSPE) ضد سرطان المثانة (BCa) في المختبر وفي الجسم الحي، مع التركيز على آلياته التنظيمية الأيضية. الأساليب: استخدمنا نهجًا متعدد الأوميكس متكاملاً يجمع بين الفحوصات المختبرية (بما في ذلك MTT، وتكوين المستعمرات، والهجرة، وتحليلات دورة الخلية/موت الخلايا المبرمج)، ونماذج سرطان المثانة المتجانسة في الجسم الحي، والتحليل الأيضي غير المستهدف باستخدام كروماتوغرافيا السائل عالية الأداء-مطياف الكتلة Q-Exactive™ (UHPLC-Q-Exactive MS). تم إجراء تحليل المعلوماتية الحيوية لفحص تعبير إنزيم إينوزين 5'-أحادي الفوسفات ديهيدروجيناز 1/2 (IMPDH1/2) في أنسجة سرطان المثانة وتقييم أهميته التنبؤية. بعد ذلك، تم تحديد مستويات تعبير IMPDH1 و IMPDH2 كمياً بواسطة qPCR و Western blot، وتم تقييم نشاطهما الإنزيمي في المختبر. ثم تم إجراء الإرساء الجزيئي للتنبؤ بالتفاعلات المحتملة بين GSPE و IMPDH1/2. النتائج: أظهر GSPE تأثيرات قوية مضادة للأورام تعتمد على الجرعة في خلايا سرطان المثانة، حيث قمع التكاثر وتكوين المستعمرات والهجرة من خلال تحفيز توقف الطور G0/G1 وموت الخلايا المبرمج. في نماذج الفئران المصابة بسرطان المثانة المتجانسة، حقق إعطاء GSPE تثبيطًا لنمو الورم بنسبة 82.66% (p < 0.001) دون إحداث سمية جهازية أو تهيج للمثانة، كما تم تأكيده من خلال الكيمياء الحيوية الطبيعية للمصل والتحليل النسيجي المرضي. حدد التحليل الأيضي غير المستهدف 307 مستقلبات متغيرة بشكل كبير، مع إظهار أيض البيورين/البريميدين أكثر الاضطرابات عمقاً. كشف تحليل المعلوماتية الحيوية أن ارتفاع تعبير IMPDH1/2 في أنسجة سرطان المثانة ارتبط بسوء تشخيص المريض. من الناحية الميكانيكية، قام GSPE بتخفيض تعبير IMPDH1/2 (على مستويات mRNA والبروتين) بشكل يعتمد على الجرعة، وثبط نشاطهما الإنزيمي مباشرة، وارتبط بالمواقع النشطة لـ IMPDH1/2 بتقارب عالٍ. الخلاصة: تُظهر نتائجنا أن GSPE يعمل كعامل علاجي جديد يستهدف IMPDH1/2 قادر على تعطيل أيض النيوكليوتيدات في سرطان المثانة من خلال تثبيط مزدوج لكل من الوظيفة الإنزيمية والتعبير الجيني. بينما تتطلب الأشكال النشطة الدقيقة في الجسم الحي مزيدًا من التحقيق في الحرائك الدوائية، فإن الفعالية القوية المضادة للأورام وملف السلامة الاستثنائي لـ GSPE داخل المثانة يدعمان إمكاناته السريرية الهامة كعامل علاجي نباتي لعلاج سرطان المثانة.