民族薬理学的関連性: Vitis vinifera L.由来のブドウ種子プロアントシアニジン抽出物（GSPE）は、伝統的なヨーロッパおよび地中海医学において、炎症、血管疾患、および創傷の治療に用いられてきました。歴史的には「解毒」や「硬いしこり」（おそらく腫瘍）のために用いられ、その効果は現在、GSPEの抗酸化作用および抗増殖作用に起因するとされています。現代の研究では、これらのメカニズムが膀胱癌を含むその潜在的な抗癌応用の根底にある可能性が示唆されています。 研究の目的: ブドウ種子の伝統的な抗腫瘍効果を検証するため、in vitroおよびin vivoでブドウ種子プロアントシアニジン抽出物（GSPE）の膀胱癌（BCa）に対する有効性を、その代謝調節メカニズムに焦点を当てて調査すること。 方法: 我々は、in vitroアッセイ（MTT、コロニー形成、遊走、細胞周期/アポトーシス分析を含む）、in vivo同所性BCaモデル、および超高速液体クロマトグラフィー-Q Exactive™質量分析（UHPLC-Q-Exactive MS）を用いた非標的メタボロミクスを組み合わせた統合的なマルチオミクスアプローチを採用しました。BCa組織におけるイノシン5'-一リン酸脱水素酵素1/2（IMPDH1/2）の発現を調べ、その予後意義を評価するためにバイオインフォマティクス解析を実施しました。その後、IMPDH1およびIMPDH2の発現レベルをqPCRおよびウェスタンブロットで定量し、in vitroでその酵素活性を評価しました。次に、GSPEとIMPDH1/2間の潜在的な相互作用を予測するために分子ドッキングを行いました。 結果: GSPEはBCa細胞において強力な用量依存的な抗腫瘍効果を示し、G0/G1期停止およびアポトーシス細胞死の誘導を通じて増殖、コロニー形成、遊走を抑制しました。同所性BCaマウスモデルでは、GSPE投与により、全身毒性や膀胱刺激を誘発することなく、82.66%の腫瘍増殖抑制（p < 0.001）が達成されました。これは、正常な血清生化学および病理組織学的分析によって確認されました。非標的メタボロミクスプロファイリングにより、307の有意に変化した代謝物が同定され、プリン/ピリミジン代謝が最も顕著な調節不全を示しました。バイオインフォマティクス解析により、BCa組織におけるIMPDH1/2の高発現が患者の不良な予後と相関することが明らかになりました。メカニズム的には、GSPEは用量依存的にIMPDH1/2の発現を（mRNAおよびタンパク質レベルで）下方制御し、その酵素活性を直接阻害し、高親和性でIMPDH1/2の活性部位に結合しました。 結論: 我々の研究結果は、GSPEがIMPDH1/2を標的とする新規治療薬として機能し、酵素機能と遺伝子発現の両方の二重阻害を通じてBCaにおけるヌクレオチド代謝を破壊できることを示しています。in vivoでの正確な活性形態についてはさらなる薬物動態学的調査が必要ですが、膀胱内GSPEの強力な抗腫瘍効果と優れた安全性プロファイルは、BCa治療のための植物療法薬としてのその重要な臨床的可能性を支持しています。